nuacht

I dtaighde ailse, tá bearta toraidh cumaisc, amhail marthanacht saor ó dhul chun cinn (PFS) agus marthanacht saor ó ghalar (DFS), ag teacht in ionad na gcríochphointí traidisiúnta maidir le marthanacht fhoriomlán (OS) agus tá siad anois ina mbonn trialach ríthábhachtach le haghaidh ceadú drugaí ag Riarachán Bia agus Drugaí na Stát Aontaithe (FDA) agus ag Gníomhaireacht Leigheasra na hEorpa (EMA). Feabhsaíonn na bearta seo éifeachtúlacht trialach cliniciúil agus laghdaíonn siad costais trí imeachtaí iolracha (m.sh., fás meall, galar nua, bás, srl.) a chomhcheangal i gcríochphointe amháin ó am go himeacht, ach cruthaíonn siad fadhbanna freisin.

Athruithe i gcríochphointí trialacha cliniciúla frith-meall

Sna 1970idí, d'úsáid an FDA ráta freagartha oibiachtúil (ORR) agus drugaí ailse á gceadú. Níor aithin an Coiste Comhairleach um Dhrugaí Oncolaíochta (ODAC) agus an FDA go dtí na 1980idí nach raibh feabhsuithe i marthanacht, i gcáilíocht na beatha, i bhfeidhm choirp, agus i gcomharthaí a bhaineann le meall comhsheasmhach le comhghaolta ORR. I dtrialacha cliniciúla oncolaíochta, is críochphointe cliniciúil níos fearr é OS chun sochar cliniciúil díreach a thomhas. Mar sin féin, is críochphointe cliniciúil malartach coitianta é ORR agus formheas luathaithe drugaí ailse á bhreithniú. I dtrialacha aon-arm in othair a bhfuil meall teasfhulangach orthu, meastar go sonrach gurb é ORR an príomhchríochphointe cliniciúil freisin.

Idir 1990 agus 1999, bhain 30 faoin gcéad de thrialacha drugaí ailse arna gceadú ag an FDA úsáid as OS mar an bpríomhchríochphointe cliniciúil. De réir mar a d'athraigh teiripí spriocdhírithe, tá athrú tagtha freisin ar na príomhchríochphointí cliniciúla a úsáidtear chun drugaí frith-ailse a mheas. Idir 2006 agus 2011, thit an líon sin go 14.5 faoin gcéad. De réir mar a laghdaigh líon na dtrialacha cliniciúla le OS mar an bpríomhchríochphointe, tá úsáid críochphointí ilchodacha amhail PFS agus DFS ag éirí níos minice. Tá srianta maoinithe agus ama ag tiomáint an athraithe seo, toisc go n-éilíonn OS trialacha níos faide agus níos mó othar ná PFS agus DFS. Idir 2010 agus 2020, tá PFS mar a bpríomhchríochphointe ag 42% de na trialacha rialaithe randamaithe (RCTS) in oncolaíocht. Bhí 67% de na drugaí frith-meall arna gceadú ag an FDA idir 2008 agus 2012 bunaithe ar chríochphointí malartacha, agus bhí 31% díobh bunaithe ar PFS nó DFS. Aithníonn an FDA anois na buntáistí cliniciúla a bhaineann le DFS agus PFS agus ceadaíonn siad iad a úsáid mar phríomhchríochphointí i dtrialacha atá ag lorg ceadú rialála. D’fhógair an FDA freisin gur féidir PFS agus críochphointí malartacha eile a úsáid chun ceadú drugaí le haghaidh galair thromchúiseacha nó bagracha don bheatha a bhrostú.

Ní hamháin de réir mar a fhorbraítear teiripí nua, ach de réir mar a fheabhsaíonn modhanna íomháithe agus tástála saotharlainne freisin, athsholátharfar críochphointí leis na critéir RECIST um Mheasúnú Éifeachtúlachta i Siadaí Soladacha (RECIST) a léirítear é seo. De réir mar a fhoghlaimíonn cliniceoirí níos mó faoi shiadaí, d’fhéadfaí a fháil amach go bhfuil micrimheastáis ag othair a measadh a bheith cobhsaí tráth. Amach anseo, ní fhéadfar roinnt críochphointí a chur i bhfeidhm a thuilleadh, agus d’fhéadfadh críochphointí nua teacht chun cinn chun formheas drugaí a bhrostú go sábháilte. Mar shampla, tá méadú na himdhíoneolaíochta agus na teiripe tar éis treoirlínte meastóireachta nua a fhorbairt amhail irRECIST agus iRECIST.

Forbhreathnú ar phointe deiridh ilchodach

Úsáidtear críochphointí ilchodacha go forleathan i staidéir chliniciúla, go háirithe in oncolaíocht agus i gcardeolaíocht. Feabhsaíonn críochphointí ilchodacha cumhacht staitistiúil trí líon na n-imeachtaí a mhéadú, méid an tsampla riachtanach, am leantach agus maoiniú a laghdú.
Is iad na príomh-imeachtaí cardashoithíoch díobhálacha (MACE) an críochphointe ilchodach is forleithne a úsáidtear sa chairdeolaíocht. San oncolaíocht, is minic a úsáidtear PFS agus DFS mar ionadaithe do mharthanas foriomlán (OS). Sainmhínítear PFS mar an t-am ó randamú go dul chun cinn galair nó bás. De ghnáth, sainmhínítear dul chun cinn meall soladach de réir threoirlínte RECIST 1.1, lena n-áirítear láithreacht léasanna nua agus méadú léasanna sprice. Is críochphointí ilchodacha coitianta iad marthanas saor ó imeachtaí (EFS), DFS, agus marthanas saor ó athiompaithe (RFS). Úsáidtear EFS i dtrialacha teiripe neoadjuvant, agus úsáidtear DFS i staidéir chliniciúla ar theiripe adjuvant.

Éifeachtaí éagsúla i dteiripí éagsúla ar chríochphointí cumaisc

Is féidir go nglactar leis freisin go mbaineann éifeacht na cóireála le gach teagmhas comhpháirte má thuairiscítear torthaí cumaisc amháin, rud nach bhfuil fíor go riachtanach. Is toimhde thábhachtach í agus críochphointí cumaisc in úsáid go n-athróidh an chóireáil na comhpháirteanna ar bhealach comhchosúil. Mar sin féin, uaireanta bíonn éifeachtaí na teiripe frith-meall ar athróga amhail fás meall príomhúil, meiteastáis agus mortlaíocht i gcoinne a chéile. Mar shampla, féadfaidh druga an-tocsaineach scaipeadh an meall a laghdú ach mortlaíocht a mhéadú. Ba é seo an cás i dtriail BELLINI ar othair a raibh mielóma iolrach athiompaithe/teasfhulangach orthu, áit a bhfeabhsaigh PFS ach a raibh OS níos ísle mar gheall ar rátaí ionfhabhtaithe níos airde a bhain leis an gcóireáil.

Ina theannta sin, tá sonraí réamhchliniciúla ann a thugann le fios go luasghéaraíonn úsáid ceimiteiripe chun an meall príomhúil a chrapadh scaipeadh i bhfad i gcéin i gcásanna áirithe toisc go roghnaíonn ceimiteiripe gaschealla a bhfuil seans níos mó ann go spreagfaidh siad meiteastáis. Ní dócha go seasfaidh an hipitéis treoshuímh nuair a bhíonn líon mór imeachtaí sa chríochphointe ilchodach, mar atá i gcás roinnt sainmhínithe ar PFS, EFS, agus DFS. Mar shampla, is minic a úsáideann trialacha teiripe trasphlandúcháin gascheall hematopoietic allogenic críochphointe ilchodach lena n-áirítear bás, athiompú ailse, agus galar graft-versus-host (GVHD), ar a dtugtar RFS saor ó GVHD (GRFS). Féadfaidh teiripí a laghdaíonn minicíocht GVHD ráta athiompaithe ailse a mhéadú, agus vice versa. Sa chás seo, ní mór rátaí GVHD agus athiompaithe a anailísiú ar leithligh chun an cóimheas riosca-sochair cóireála a thomhas go cruinn.

Cinntíonn tuairisciú rialta ar rátaí éagsúla teagmhais le haghaidh torthaí casta go bhfuil éifeachtaí na cóireála ar gach comhpháirt sa treo céanna; bíonn aon “héagsúlacht cháilíochtúil” (i.e., difríochtaí i dtreochúlacht) ina chúis le húsáid neamhéifeachtach críochphointí ilchodacha.

Molann an EMA “anailís aonair ar chineálacha imeachtaí aonair ag baint úsáide as táblaí achoimre tuairisciúla agus, i gcás inarb iomchuí, anailís riosca iomaíoch chun tionchar na cóireála ar gach imeacht a iniúchadh”. Mar sin féin, de bharr easpa cumhachta staitistiúla i go leor staidéar, níorbh fhéidir difríochtaí suntasacha a bhrath idir imeachtaí comhpháirteacha i dtorthaí ilchodacha.

Easpa trédhearcachta i dtuairisciú imeachtaí críochphointe ilchodacha

I dtrialacha cairdeolaíochta, is cleachtas coitianta minicíocht gach teagmhais chomhpháirte (amhail stróc, taom croí, ospidéalú, agus bás) a sholáthar mar aon leis an gcríochphointe ilchodach MACE. Mar sin féin, maidir le PFS agus críochphointí ilchodacha eile i dtrialacha cliniciúla ailse, níl feidhm ag an gcritéar seo. Fuair ​​anailís ar 10 staidéar le déanaí a foilsíodh i gcúig iris ailse is fearr a d'úsáid PFS mar chríochphointe nár thuairiscigh ach trí cinn (6%) básanna agus imeachtaí dul chun cinn galair; Ní dhearna ach staidéar amháin idirdhealú idir dul chun cinn áitiúil agus meiteastáis i bhfad i gcéin. Ina theannta sin, rinne staidéar amháin idirdhealú idir dul chun cinn áitiúil agus i bhfad i gcéin, ach níor sholáthair sé líon na mbásanna sula ndeachaigh an galar ar aghaidh.

Níl na cúiseanna leis na difríochtaí i gcaighdeáin tuairiscithe do na críochphointí ilchodacha i gcairdeolaíocht agus in oncolaíocht soiléir. Féidearthacht amháin is ea gur táscairí éifeachtúlachta iad críochphointí ilchodacha amhail PFS agus DFS. Tháinig MACE ó thorthaí sábháilteachta agus úsáideadh é den chéad uair i staidéar ar dheacrachtaí idirghabhála corónach percutaneous. Tá caighdeáin arda ag gníomhaireachtaí rialála maidir le torthaí sábháilteachta a thuairisciú, mar sin tá gá le doiciméadú mionsonraithe ar imeachtaí díobhálacha i dtrialacha cliniciúla. Nuair a úsáideadh MACE go forleathan mar chríochphointe éifeachtúlachta, b'fhéidir gur cleachtas coitianta a bhí ann cainníochtaí de gach imeacht a sholáthar. Cúis eile leis na caighdeáin tuairiscithe éagsúla ná go meastar gur bailiúchán d'imeachtaí comhchosúla é PFS, agus gur bailiúchán d'imeachtaí ar leithligh é MACE (m.sh., stróc vs. taom croí). Mar sin féin, tá difríocht shuntasach idir fás meall príomhúil agus meiteastáis i bhfad i gcéin, go háirithe i dtéarmaí tionchair chliniciúil. Tá na mínithe seo go léir tuairimíoch, ach ar ndóigh níl aon cheann acu ina údar maith le tuarascáil neamhiomlán. I gcás trialacha oncolaíochta a úsáideann críochphointí ilchodacha, go háirithe nuair is é an críochphointe ilchodach an príomhchríochphointe nó a úsáidtear chun críocha rialála, agus nuair a bhíonn an críochphointe ilchodach i láthair mar chríochphointe tánaisteach, ní mór tuairisciú trédhearcach imeachtaí comhpháirte a bheith ina norm.