Is sainairíonna hipirlipidéime mheasctha leibhéil arda plasma de lipoproteiní ísealdlúis (LDL) agus lipoproteiní saibhir i dtríghlicrídí, rud a fhágann go bhfuil riosca méadaithe galar cardashoithíoch atherosclerotic sa daonra othar seo.
Cuireann ANGPTL3 cosc ar lipase lipoprotein agus endosepiase san ae, chomh maith le glacadh lipoproteiní saibhir i tríghlicrídí san ae. Bhí leibhéil níos ísle tríghlicrídí, colaistéaról LDL, colaistéaról lipoprotein ard-dlúis (HDL), agus colaistéaról neamh-HDL ag iompróirí an athraitheach neamhghníomhachtaithe ANGPTL3, chomh maith le riosca níos ísle galar cardashoithíoch atherosclerosis. Is druga RNA beag cur isteach (RNAi) é zodasiran a dhíríonn ar léiriú ANGPTL3 san ae.
Tagraíonn hipearlipidéime mheasctha do leibhéil arda colaistéaróil lipopróitéin ísealdlúis (LDL-C) agus lipopróitéiní saibhir i dtríghlicrídí. Tá ról tábhachtach ag lipopróitéiní saibhir i dtríghlicrídí (lena n-áirítear cílimicróin, lipopróitéiní an-ísealdlúis (VLDL), agus colaistéaról iarmharach) i bhforbairt galar atheroscleróiseach. Níl aon chóireáil éifeachtach ann do hipearlipidéime mheasctha.
Is eol go laghdaíonn Bates leibhéil tríghlicríde (TG), ach tá an laghdú teoranta. Ag an am céanna, níl aon éifeacht shuntasach ag drugaí íslithe TG lena n-áirítear Bates (amhail aigéad aicéiteach eicosapentaenóch, etc.) ar an mbaol galar atheroscleróiseach de bharr leibhéil arda colaistéaróil iarmharaigh. Ina theannta sin, léirigh staidéir roimhe seo in othair atá ag glacadh statáin cheana féin nach laghdaíonn drugaí teaglaim íslithe TG an riosca imeachtaí cardashoithíoch. Déanann na tosca seo cóireáil hipirlipidéime measctha an-deacair.
Rialaíonn ANGPTL3 (próitéin 3 cosúil le haingiopoietin) meitibileacht lipidí agus lipopróitéine, lena n-áirítear TG agus colaistéaról lipopróitéine neamh-arddlúis (HDL-C), trí chosc inchúlaithe a chur ar iontógáil lipopróitéine hepatic atá spleách ar ghabhdóir lipopróitéine ísealdlúis (LDL). Fuarthas amach go mbíonn méadú ar ghníomhaíocht lipopróitéine lipós agus endosepiase mar thoradh ar an malairt neamhghníomhachtaithe ANGPTL3, rud a fhágann go mbíonn leibhéil ísle lipopróitéine plasma ann i bhformhór na gcásanna. Áirítear leis seo lipopróitéiní saibhir i dtríghlicrídí (ie Cíleamicróin, colaistéaról iarmharach, VLDL, lipopróitéin meándlúis [IDL]), LDL, lipopróitéin arddlúis (HDL), lipopróitéin (a), agus a gcomhpháirteanna colaistéaróil. Bíonn riosca laghdaithe de thart ar 40% ag daoine heitrisigeacha a iompraíonn an malairt seo a bhfuil an malairt seo acu maidir le galar atheroscleróiseach, agus níor aimsíodh aon fheinotíopa cliniciúil díobhálach. Déantar ANGPTL3 a chur in iúl san ae, agus is cóireáil hibrideach ghealladh fúthu le haghaidh hipirlipidéime iad teiripí tosaithe géine a dhíríonn ar a mRNA, ar a dtugtar drugaí RNA beag cur isteach (siRNA).
Ar an 12 Meán Fómhair, 2024, d’fhoilsigh an New England Journal of Medicine (NEJM) staidéar ARCHES 2 a dheimhnigh gur laghdaigh an druga siRNA zodasiran leibhéil TG go suntasach in othair a raibh hipearlipidéime mheasctha orthu [1]. Is triail céim 2b taiscéalaíochta raon dáileoige, rialaithe le phlaicéabó, dúbailte-dall é ARCHES-2. Cláraíodh 204 othar san iomlán a raibh hipearlipidéime mheasctha orthu (leibhéil TG troscadh 150-499 mg/dL, leibhéil LDL-C ³70 mg/dL nó leibhéil neamh-HDL-C ³100 mg/dL). Roinneadh iad ina ngrúpa zodasiran 50 mg, grúpa 100 mg, grúpa 200 mg agus grúpa rialaithe phlaicéabó. Fuair othair instealltaí fo-chraicinn ag seachtain 1 agus 12, agus fuair siad próifiolacsas leantach go dtí seachtain 36.
Ba é an príomhphointe deiridh ná an t-athrú céatadáin i TG ón mbunlíne go seachtain 24. Fuair an staidéar amach, faoi sheachtain 24, go raibh leibhéil TG sa ghrúpa zodasiran laghdaithe go suntasach ar bhealach a bhí ag brath ar an dáileog (laghdaíodh leibhéil TG i ngach grúpa dáileoige faoi 51, 57 agus 63 pointe céatadáin, faoi seach, i gcomparáid leo siúd sa ghrúpa phlaicéabó) (P<0.001 do na comparáidí uile). Laghdaigh ANGPTL3 freisin faoi 54 pointe céatadáin, 70 pointe céatadáin agus 74 pointe céatadáin, faoi seach. Laghdaigh leibhéil neamh-hdl-c faoi 29 pointe céatadáin, 29 pointe céatadáin, agus 36 pointe céatadáin, laghdaigh leibhéil apolipoprotein B faoi 19 pointe céatadáin, 15 pointe céatadáin, agus 22 pointe céatadáin, agus laghdaigh leibhéil LDL-C faoi 16 pointe céatadáin, 14 pointe céatadáin, agus 20 pointe céatadáin, faoi seach, agus mhair na torthaí seo go dtí an 36ú seachtain. I seachtain 24, zodasiran
I 88% de na hothair sa ghrúpa 200 mg, bhí TG troscadh tite go dtí an raon gnáth.
Léiríonn saigheada dearga ar laethanta 1 agus 12 riarachán zodasiran nó phlaicéabó.
Laghdaigh leibhéil TG troscadh go gnáth ag seachtain 24 (150
mg/dL nó níos lú)
Seasann gach colún d’othar amháin.
Breathnaíodh sa staidéar freisin go raibh zotasiran sábháilte i ngach grúpa dáileoige, agus níor scoir ach 2 othar den staidéar mar gheall ar imeachtaí díobhálacha (1 sa ghrúpa phlaicéabó agus 1 sa ghrúpa zotasiran 100 mg). Tháinig téarnamh ar na himeachtaí díobhálacha tromchúiseacha go léir sa ghrúpa zotasiran faoi dheireadh an staidéir, agus bhí bás amháin sa ghrúpa phlaicéabó. Ba é an t-aon imeacht díobhálach a bhí ina ábhar imní ná méadú ar HBA1c sa ghrúpa zotasiran 200 mg i gcomparáid le plaicéabó (athrú meánach ón mbunlíne go seachtain 24 [±SD], 0.38±0.66% vs. -0.03±0.88% in othair a raibh diaibéiteas réamh-mheasta acu). Bhí 0.12±0.19% vs. -0.03±0.19% i measc othar gan diaibéiteas.
Go háirithe, bhí beagnach gach othar sa staidéar (96%) á gcóireáil le statáin (37% díobh ina statáin arddáileoige), bhí 1% á gcóireáil le coscaire einsím tiontaithe próphróitéine subtilisin 9 (PCSK9i), agus bhí 21% á gcóireáil le snáithíní. Dá bhrí sin, bhain cur leis an gcóras cóireála traidisiúnta reatha éifeachtaí suntasacha íslithe lipidí amach fós, rud a sholáthraíonn córas nua chun hipearlipidéime measctha a chóireáil sa todhchaí.
Ag seachtain 24, laghdaigh an dáileog uasta de 200 mg de zotasiran sa staidéar leibhéil colaistéaróil iarmharaigh faoi 34.4 mg/dL i gcomparáid le phlaicéabó. Bunaithe ar shamhlacha reatha, meastar go laghdóidh an laghdú seo mór-imeachtaí díobhálacha cairdiacha faoi 20 faoin gcéad. Tá an cumas ag zodasiran a úsáid mar mhonotheiripe do gach comhpháirt lipoprotein chun an riosca imeachtaí cardashoithíoch a laghdú in othair. Dá bhrí sin, tá gá le tuilleadh taighde chun cumas an druga seo a chinneadh maidir le riosca galar atherosclerosis a laghdú.
Sa staidéar Céim 2b, dúbailte-dall, randamach, rialaithe le phlaicéabó, a foilsíodh ag an am céanna in NEJM, úsáideadh druga siRNA eile, plozasiran, chun hipearlipidéime mheasctha a chóireáil [2]. Tá plozasiran deartha chun léiriú APOC3, an ghéin a ionchódaíonn apolipoprotein C3 (APOC3), rialtóir meitibileacht TG, san ae a laghdú, rud a laghdaíonn leibhéil TG agus colaistéaróil iarmharaigh. Bhí na laghduithe i leibhéil TG agus colaistéaróil iarmharaigh a breathnaíodh sa staidéar cosúil leo siúd a fuarthas sa staidéar ARCHES-2. Dá bhrí sin, meastar go bhfuil éifeachtaí comhchosúla ag an dá dhruga in othair a bhfuil hipearlipidéime mheasctha orthu maidir le leibhéal lipopróitéin saibhir i dtríghlicrídí agus colaistéaróil iarmharaigh a laghdú.
Léiríonn torthaí an dá staidéar siRNA gur rang drugaí an-ghealladh fúthu seo a thabharfaidh roghanna nua chun hipearlipidéime mheasctha a chóireáil agus a fheabhsóidh torthaí cardashoithíoch in othair.
Am an phoist: 15 Meán Fómhair 2024