nuacht

Cé go bhfuil sé sách neamhchoitianta, is é thart ar 1 i ngach 5,000 breith bheo an líon iomlán cásanna stórála lysosómach. Ina theannta sin, as na beagnach 70 neamhord stórála lysosómach ar a bhfuil aithne, bíonn tionchar ag 70% acu ar an lárchóras néarógach. Is cúis le mífheidhm lysosómach na neamhoird aonghéine seo, rud a fhágann éagobhsaíocht meitibileach, mírialú ar an bpróitéin sprice mamaigh rapamycin (mTOR, a chuireann cosc ​​​​ar athlasadh de ghnáth), uathphagy lagaithe, agus bás cealla néaróg. Tá roinnt teiripí a dhíríonn ar na meicníochtaí paiteolaíocha bunúsacha de ghalar stórála lysosómach ceadaithe nó á bhforbairt, lena n-áirítear teiripe athsholáthair einsíme, teiripe laghdaithe foshraithe, teiripe chaperone mhóilíneach, teiripe géine, eagarthóireacht géine, agus teiripe néarchosanta.

Is neamhord iompair colaistéaróil stórála ceallach lysosomal é galar Niemann-Pick cineál C de bharr sócháin dé-ailléileacha i NPC1 (95%) nó NPC2 (5%). I measc na comharthaí a bhaineann le galar Niemann-Pick cineál C tá meath néareolaíoch tapa, marfach sa naíonán, agus i measc na bhfoirmeacha déanacha ógánach, ógánach agus fásta tá splenomegaly, pairilis súl supranuclear agus ataxia cheirbrealaigh, disarticulationia, agus néaltrú forásach.

Sa eagrán seo den iris, tuairiscíonn Bremova-Ertl et al. torthaí trialach trasnaithe dúbailte-dall, rialaithe le phlaicéabó. Baineadh úsáid as gníomhaire néarchosanta féideartha sa triail, an t-analóg aimínaigéid N-aicéitil-L-leucine (NALL), chun galar Niemann-Pick cineál C a chóireáil. Earcaíodh 60 othar déagóirí agus fásta siomptómach agus léirigh na torthaí feabhas suntasach ar an scór iomlán (an príomhphointe deiridh) den Scála Measúnaithe agus Rátála Ataxia.

Is cosúil gur taithí atá mar bhunús den chuid is mó le trialacha cliniciúla N-aicéitil-DL-leucine (Tanganil), ráséimeach de NALL agus n-aicéitil-D-leucine: níl an mheicníocht gníomhaíochta soiléirithe go fóill. Tá N-aicéitil-dl-leucine ceadaithe le haghaidh cóireáil meadhrán géar ó na 1950idí; Tugann samhlacha ainmhithe le fios go n-oibríonn an druga trí rópholarú agus dípholarú néaróin vestibular medial a athchothromú. Ina dhiaidh sin, thuairiscigh Strupp et al. torthaí staidéir ghearrthéarmaigh inar breathnaíodh feabhsuithe ar na hairíonna i 13 othar a raibh ataxia cheirbrealach meathlúcháin orthu de chúiseanna éagsúla, torthaí a spreag spéis arís i bhféach ar an druga arís.

Níl an mheicníocht trína bhfeabhsaíonn n-aicéitil-DL-leucine feidhm néaróg soiléir fós, ach tá aird dírithe ar NALL mar gheall ar na torthaí i ndá mhúnla lucha, ceann de ghalar Niemann-Pick cineál C agus an ceann eile de neamhord stórála ganglioside GM2 Variant O (galar Sandhoff), galar lysosomal néar-dhíghiniúnach eile. Go sonrach, feabhsaigh marthanacht lucha Npc1-/- a ndearnadh cóireáil orthu le n-aicéitil-DL-leucine nó NALL (L-enantiomers), agus níor fheabhsaigh marthanacht lucha a ndearnadh cóireáil orthu le n-aicéitil-D-leucine (D-enantiomers), rud a thugann le fios gurb é NALL an fhoirm ghníomhach den druga. I staidéar comhchosúil ar neamhord stórála ganglioside GM2 Variant O (Hexb-/-), mar thoradh ar n-aicéitil-DL-leucine, tháinig síneadh measartha ach suntasach ar shaolré lucha.

Chun meicníocht gníomhaíochta n-aicéitil-DL-leucine a iniúchadh, rinne na taighdeoirí imscrúdú ar chonair meitibileach leucine trí mheitibilítí a thomhas i bhfíocháin cheirbreallacha na n-ainmhithe sóchánacha. I samhail O athraitheach de neamhord stórála gangliosíde GM2, déanann n-aicéitil-DL-leucine meitibileacht glúcóis agus glútamait a normalú, méadaíonn sé uathphagy, agus méadaíonn sé leibhéil sárocsaíd dismutase (scaver ocsaigine gníomhach). I samhail C de ghalar Niemann-Pick, breathnaíodh athruithe i meitibileacht glúcóis agus frithocsaídeach agus feabhsuithe i meitibileacht fuinnimh mitochondrial. Cé gur gníomhachtóir mTOR cumhachtach é L-leucine, ní raibh aon athrú ar leibhéal ná ar fhosfaraileadh mTOR tar éis cóireála le n-aicéitil-DL-leucine nó a enantiomers in aon cheann de na samhlacha lucha.

Breathnaíodh éifeacht néarchosanta NALL i samhail lucha de ghortú inchinne de bharr imbhualadh cortex. Áirítear leis na héifeachtaí seo marcóirí néar-athlastacha a ísliú, bás cealla cortex a laghdú, agus sreabhadh uath-phagy a fheabhsú. Tar éis cóireála NALL, athchóiríodh feidhmeanna mótair agus cognaíocha na lucha gortaithe agus laghdaíodh méid an léasain.

Is é freagairt athlastach an lárchórais néarógach príomhthréith fhormhór na neamhoird stórála lysosómach néar-dhíghiniúna. Má is féidir néar-athlasadh a laghdú le cóireáil NALL, d’fhéadfaí feabhas a chur ar na hairíonna cliniciúla a bhaineann le go leor neamhoird stórála lysosómach néar-dhíghiniúna, mura bhfuil siad uile. Mar a léiríonn an staidéar seo, meastar go mbeidh sineirgí ag NALL le teiripí eile le haghaidh galar stórála lysosómach freisin.

Tá go leor neamhoird stórála lysosomal bainteach le hataxia cheirbrealaigh freisin. De réir staidéir idirnáisiúnta a raibh baint ag leanaí agus ag daoine fásta le neamhoird stórála ganglioside GM2 (galar Tay-Sachs agus galar Sandhoff) leo, laghdaíodh an ataxia agus feabhsaíodh comhordú mínluaile tar éis cóireála NALL. Mar sin féin, léirigh triail mhór, il-ionaid, dúbailte-dall, randamach, rialaithe phlaicéabó nach raibh n-acetyl-DL-leucine éifeachtach go cliniciúil in othair a raibh ataxia cheirbrealaigh mheasctha (oidhreachta, neamh-oidhreachta, agus gan mhíniú) orthu. Tugann an fhionnachtain seo le fios nach bhféadfaí éifeachtúlacht a bhreathnú ach amháin i dtrialacha a bhaineann le hothair a raibh ataxia cheirbrealaigh oidhreachta orthu agus na meicníochtaí gníomhaíochta gaolmhara a ndearnadh anailís orthu. Ina theannta sin, toisc go laghdaíonn NALL néar-athlasadh, rud a d'fhéadfadh a bheith ina chúis le díobháil thrámach inchinne, féadfar breithniú a dhéanamh ar thrialacha NALL le haghaidh cóireáil díobhála thrámach inchinne.