nuacht

Bronnadh Duais Taighde Leighis Bhunúsach Lasker na bliana seo ar Demis Hassabis agus John Jumper as a gcuid ranníocaíochtaí i gcruthú an chórais intleachta saorga AlphaFold a thuarann ​​struchtúr tríthoiseach próitéiní bunaithe ar sheicheamh chéad ord na n-aimínaigéad.

Réitíonn a gcuid torthaí fadhb atá ag cur isteach ar an bpobal eolaíochta le fada an lá agus osclaíonn siad an doras chun taighde a bhrostú ar fud réimse an bhithleighis. Tá ról lárnach ag próitéiní i bhforbairt galair: i ngalar Alzheimer, fillteann siad agus cruinníonn siad le chéile; in ailse, cailltear a bhfeidhm rialála; i neamhoird meitibileacha ó bhroinn, bíonn siad mífheidhmiúil; i bhfíbróis chisteach, téann siad isteach sa spás mícheart sa chill. Níl iontu seo ach cuid de na meicníochtaí iomadúla a chruthaíonn galar. Is féidir le samhlacha mionsonraithe struchtúr próitéine cumraíochtaí adamhacha a sholáthar, dearadh nó roghnú móilíní ardchlaontachta a thiomáint, agus fionnachtain drugaí a bhrostú.

De ghnáth, is trí chriostalagrafaíocht X-gha, athshondas maighnéadach núicléach agus micreascópacht chrio-leictreon a chinntear struchtúir próitéine. Tá na modhanna seo costasach agus tógann siad go leor ama. Mar thoradh air sin, níl ach thart ar 200,000 sonraí struchtúracha i mbunachair shonraí struchtúr próitéine 3T atá ann cheana féin, agus tá níos mó ná 8 milliún seicheamh próitéine táirgthe ag teicneolaíocht seicheamhúcháin DNA. Sna 1960idí, fuair Anfinsen et al. amach gur féidir leis an seicheamh 1T d’aimínaigéid fillte go spontáineach agus go hathnuaite i gcruth tríthoiseach feidhmiúil (Fíor 1A), agus gur féidir le “chaperones” móilíneacha an próiseas seo a luathú agus a éascú. Mar thoradh ar na breathnuithe seo, tá dúshlán 60 bliain sa bhitheolaíocht mhóilíneach ann: struchtúr 3T próitéiní a thuar ó sheicheamh 1T d’aimínaigéid. Le rath Thionscadal Géanóim an Duine, tá feabhas mór tagtha ar ár gcumas seichimh aimínaigéid 1T a fháil, agus tá an dúshlán seo níos práinní fós.

Tá sé deacair struchtúir próitéine a thuar ar roinnt cúiseanna. Ar dtús, éilíonn gach suíomh tríthoiseach féideartha de gach adamh i ngach aimínaigéad go leor taiscéalaíochta. Ar an dara dul síos, baineann próitéiní an úsáid is mó as comhlántacht ina struchtúr ceimiceach chun adaimh a chumrú go héifeachtúil. Ós rud é go mbíonn na céadta "deontóirí" nasc hidrigine (ocsaigin de ghnáth) ag próitéiní de ghnáth agus ba chóir dóibh a bheith gar don "ghlacadóir" nasc hidrigine (nítrigin ceangailte le hidrigin de ghnáth), is féidir go mbeadh sé an-deacair comhréireachtaí a aimsiú ina bhfuil beagnach gach deontóir gar don ghlacadóir. Ar an tríú dul síos, tá samplaí teoranta ann chun modhanna turgnamhacha a oiliúint, mar sin is gá na hidirghníomhaíochtaí tríthoiseacha féideartha idir aimínaigéid a thuiscint bunaithe ar sheichimh 1D ag baint úsáide as faisnéis faoi éabhlóid na bpróitéiní ábhartha.

Baineadh úsáid as an bhfisic ar dtús chun samhaltú a dhéanamh ar idirghníomhaíocht adamh agus an comhréireacht is fearr á lorg, agus forbraíodh modh chun struchtúr próitéiní a thuar. Bronnadh Duais Nobel na Ceimice in 2013 ar Karplus, Levitt agus Warshel as a gcuid oibre ar insamhalta ríomhaireachtúil próitéiní. Mar sin féin, bíonn modhanna bunaithe ar fhisic costasach ó thaobh ríomhaireachta de agus teastaíonn próiseáil garbh uathu, mar sin ní féidir struchtúir thríthoiseacha beachta a thuar. Cur chuige eile “bhunaithe ar eolas” is ea bunachair shonraí de struchtúir agus seichimh aitheanta a úsáid chun samhlacha a oiliúint trí intleacht shaorga agus foghlaim meaisín (AI-ML). Cuireann Hassabis agus Jumper eilimintí den dá fhisic agus den AI-ML i bhfeidhm, ach eascraíonn an nuálaíocht agus an léim i bhfeidhmíocht an chur chuige go príomha ó AI-ML. Chomhcheangail an bheirt taighdeoirí bunachair shonraí poiblí móra le hacmhainní ríomhaireachta tionsclaíocha go cruthaitheach chun AlphaFold a chruthú.

Conas a bhfuil a fhios againn gur “réitigh” siad an bhfadhb tuar struchtúrach? Sa bhliain 1994, bunaíodh an comórtas Measúnú Criticiúil ar Thuar Struchtúr (CASP), a thagann le chéile gach dhá bhliain chun dul chun cinn na tuar struchtúrach a rianú. Roinnfidh na taighdeoirí seicheamh 1T na próitéine a bhfuil a struchtúr réitithe acu le déanaí, ach nár foilsíodh a thorthaí fós. Déanann an tuarthóir an struchtúr tríthoiseach a thuar ag baint úsáide as an seicheamh 1T seo, agus déanann an meastóir breithiúnas neamhspleách ar cháilíocht na dtorthaí tuartha trí iad a chur i gcomparáid leis an struchtúr tríthoiseach a sholáthraíonn an turgnamhaí (a sholáthraítear don mheastóir amháin). Déanann CASP athbhreithnithe fíor-dalla agus taifeadann sé léimeanna feidhmíochta tréimhsiúla a bhaineann le nuálaíocht mhodheolaíoch. Ag an 14ú Comhdháil CASP in 2020, léirigh torthaí tuar AlphaFold léim chomh mór sin i bhfeidhmíocht gur fhógair na heagraithe go raibh fadhb tuar struchtúir 3T réitithe: bhí cruinneas an chuid is mó de na tuartha gar do chruinneas na dtomhas turgnamhach.

Is é an tábhacht níos leithne ná go léiríonn saothar Hassabis agus Jumper go cinnte conas a d’fhéadfadh AI-ML an eolaíocht a chlaochlú. Léiríonn a chuid taighde gur féidir le AI-ML hipitéisí eolaíocha casta a thógáil ó fhoinsí sonraí iolracha, gur féidir le meicníochtaí airde (cosúil leo siúd i ChatGPT) spleáchais agus comhghaolta tábhachtacha i bhfoinsí sonraí a aimsiú, agus gur féidir le AI-ML féinmheasúnú a dhéanamh ar cháilíocht a thorthaí aschuir. Go bunúsach, is eolaíocht í AI-ML.