nuacht

Is galar sistéamach é an caichexia arb iad is sainairíonna meáchain caillteanas, meathlú fíocháin matáin agus saille, agus athlasadh sistéamach. Tá an caichexia ar cheann de na príomhdheacrachtaí agus cúiseanna báis in othair ailse. Meastar gur féidir le minicíocht an caichexia in othair ailse 25% go 70% a bhaint amach, agus go mbíonn thart ar 9 milliún duine ar fud an domhain ag fulaingt ó caichexia gach bliain, agus meastar go bhfaighidh 80% díobh bás laistigh de bhliain amháin ón diagnóis. Ina theannta sin, bíonn tionchar suntasach ag an caichexia ar cháilíocht beatha (QOL) an othair agus cuireann sé leis an tocsaineacht a bhaineann le cóireáil.

Tá idirghabháil éifeachtach i gcoinne caicéise ríthábhachtach chun feabhas a chur ar cháilíocht beatha agus ar phrognóis othair ailse. Mar sin féin, in ainneoin roinnt dul chun cinn i staidéar na meicníochtaí paiteafiseolaíocha a bhaineann le caicéise, níl go leor drugaí a forbraíodh bunaithe ar mheicníochtaí féideartha ach éifeachtach go páirteach nó neamhéifeachtach. Faoi láthair, níl aon chóireáil éifeachtach ceadaithe ag Riarachán Bia agus Drugaí na Stát Aontaithe (FDA).

Is minic a bhíonn caicéisia (siondróm meathlaithe) an-choitianta i measc othar a bhfuil go leor cineálacha ailse orthu, agus is minic a bhíonn meáchain caillteanas, meath matáin, laghdú ar cháilíocht na beatha, feidhm lagaithe, agus marthanacht ghiorraithe mar thoradh air. De réir chaighdeáin a comhaontaíodh go hidirnáisiúnta, sainmhínítear an siondróm ilfhachtóireach seo mar innéacs mais choirp (BMI, meáchan [kg] roinnte ar airde [m] cearnógach) níos lú ná 20 nó, in othair a bhfuil sarcopenia orthu, meáchain caillteanas níos mó ná 5% i sé mhí, nó meáchain caillteanas níos mó ná 2%. Faoi láthair, níl aon drugaí ceadaithe sna Stáit Aontaithe ná san Eoraip go sonrach le haghaidh cóireáil caicéisia ailse, rud a fhágann go bhfuil roghanna cóireála teoranta.
Tá treoirlínte le déanaí a mholann olanzapine ísealdáileoige chun goile agus meáchan a fheabhsú in othair a bhfuil ailse chun cinn orthu bunaithe den chuid is mó ar thorthaí staidéir aon-ionaid. Chomh maith leis seo, d'fhéadfadh buntáistí teoranta a bheith ag baint le húsáid ghearrthéarmach analógacha progesterone nó glucocorticoids, ach tá riosca fo-iarsmaí díobhálacha ann (amhail úsáid progesterone a bhaineann le himeachtaí tromboembólacha). Theip ar thrialacha cliniciúla ar dhrugaí eile éifeachtúlacht leordhóthanach a thaispeáint chun cead rialála a fháil. Cé gur ceadaíodh anamorine (leagan béil de pheiptídí a scaoileann hormón fáis) sa tSeapáin le haghaidh cóireáil cachexia ailse, níor mhéadaigh an druga ach comhdhéanamh an choirp go pointe áirithe, níor fheabhsaigh sé neart greime, agus níor cheadaigh Riarachán Bia agus Drugaí na SA (FDA) é sa deireadh. Tá géarghá le cóireálacha sábháilte, éifeachtacha agus spriocdhírithe le haghaidh cachexia ailse.
Is cítocín de bharr struis é fachtóir difreála fáis 15 (GDF-15) a cheanglaíonn leis an ngabhdóir alfa-mhaith (GFRAL) den teaghlach fachtóirí neurotrófacha atá díorthaithe ó glia san inchinn chúl. Aithníodh an conair GDF-15-GFRAL mar phríomhrialtóir anorexia agus rialáil meáchain, agus tá ról aige i pataigineas na caicéise. I samhlacha ainmhithe, is féidir le GDF-15 caicéise a spreagadh, agus is féidir le cosc ​​a chur ar GDF-15 an symptom seo a mhaolú. Ina theannta sin, tá leibhéil arda GDF-15 in othair ailse bainteach le meáchan coirp agus mais matáin chnámharlaigh laghdaithe, neart laghdaithe, agus marthanacht ghiorraithe, rud a chuireann béim ar luach GDF-15 mar sprioc teiripeach féideartha.
Is antashubstaint mhonaclónach dhaonnúil ardroghnach é ponsegromab (PF-06946860) atá in ann ceangal le GDF-15 atá i gcúrsaíocht, rud a chuireann cosc ​​ar a idirghníomhaíocht leis an ngabhdóir GFRAL. I dtriail bheag chéim 1b lipéadaithe, rinneadh cóireáil ar 10 othar a raibh cachexia ailse agus leibhéil arda GDF-15 i gcúrsaíocht orthu le ponsegromab agus léirigh siad feabhsuithe i meáchan, goile agus gníomhaíocht choirp, agus cuireadh cosc ​​ar leibhéil serum GDF-15 agus bhí fo-iarsmaí ísle. Bunaithe air seo, rinneamar triail chliniciúil Céim 2 chun sábháilteacht agus éifeachtúlacht ponsegromab a mheas in othair a raibh cachexia ailse orthu le leibhéil arda GDF-15 i gcúrsaíocht, i gcomparáid le phlaicéabó, chun an hipitéis a thástáil gurb é GDF-15 príomhphataiginéis an ghalair.
Áiríodh sa staidéar othair fásta a raibh cachexia orthu a bhaineann le hailse (ailse scamhóg neamh-bheagcheallach, ailse paincréasach, nó ailse cholaireicteach) a raibh leibhéal GDF-15 serum de 1500 pg/ml ar a laghad acu, scór stádais aclaíochta Chomhdháil Meall an Oirthir (ECOG) de ≤3, agus ionchas saoil de 4 mhí ar a laghad acu.
Sannadh othair cláraithe go randamach chun 3 dháileog de ponsegromab 100 mg, 200 mg, nó 400 mg, nó phlaicéabó, a fháil go fo-chraicneach gach 4 seachtaine i gcóimheas 1:1:1. Ba é an príomhphointe deiridh ná athrú i meáchan coirp i gcomparáid leis an mbunlíne ag 12 sheachtain. Ba é an príomhphointe deiridh tánaisteach an t-athrú ón mbunlíne i scór anorexia cachexia Sub-Scale (FAACT-ACS), measúnú ar fheidhm theiripeach do anorexia cachexia. I measc na bpointe deiridh tánaisteacha eile bhí scóir dialainne comharthaí cachexia a bhaineann le hailse, athruithe bunlíne i ngníomhaíocht choirp agus pointí deiridh gait a tomhaiseadh ag baint úsáide as gléasanna sláinte digiteacha inchaite. Sonraítear na ceanglais íosta ama caitheamh roimh ré. Áiríodh sa mheasúnú sábháilteachta líon na n-imeachtaí díobhálacha le linn na cóireála, torthaí tástála saotharlainne, comharthaí ríthábhachtacha, agus leictreacardeagraim. Áiríodh ar na pointí deiridh taiscéalaíocha athruithe bunlíne in innéacs matán chnámharlaigh lumbar (achar matán chnámharlaigh roinnte ar airde chearnógach) a bhaineann le matán chnámharlaigh sistéamach.

Sannadh 187 othar san iomlán go randamach chun ponsegromab 100 mg (46 othar), 200 mg (46 othar), 400 mg (50 othar), nó phlaicéabó (45 othar) a fháil. Bhí ailse scamhóg neamh-bheagcheallach ar sheachtó a ceathair (40 faoin gcéad), ailse paincréasach ar 59 (32 faoin gcéad), agus ailse cholaireicteach ar 54 (29 faoin gcéad).
Ba iad na difríochtaí idir na grúpaí 100 mg, 200 mg, agus 400 mg agus an phlaicéabó ná 1.22 kg, 1.92 kg, agus 2.81 kg, faoi seach.

Taispeánann an figiúr an príomhphointe deiridh (athrú i meáchan coirp ón mbunlíne go dtí 12 sheachtain) d'othair a bhfuil cachexia ailse orthu sna grúpaí ponsegromab agus phlaicéabó. Tar éis coigeartú a dhéanamh don riosca iomaíoch báis agus imeachtaí comhuaineacha eile, amhail briseadh cóireála, rinneadh anailís ar an bpríomhphointe deiridh le samhail Emax srathaithe ag baint úsáide as torthaí seachtaine 12 ó anailís fhadtéarmach chomhpháirteach Bayesian (ar chlé). Rinneadh anailís ar na príomhphointe deiridh ar bhealach comhchosúil freisin, ag baint úsáide as spriocanna measta don chóireáil iarbhír, áit a ndearnadh breathnuithe tar éis gach imeacht comhuaineach a ghiorrú (figiúr ar dheis). Eatraimh mhuiníne (léirithe san alt

Bhí éifeacht ponsegromab 400 mg ar mheáchan coirp comhsheasmhach trasna foghrúpaí réamhshocraithe móra, lena n-áirítear cineál ailse, ceathrú leibhéal GDF-15 serum, nochtadh do cheimiteiripe platanam-bhunaithe, BMI, agus athlasadh sistéamach ag an mbunlíne. Bhí an t-athrú meáchain comhsheasmhach le cosc ​​GDF-15 ag 12 sheachtain.

Bhí roghnú na bhfoghrúpaí tábhachtacha bunaithe ar anailís fhadtéarmach iar-hoc ar chomhpháirteanna Bayesian, a rinneadh tar éis coigeartú a dhéanamh don riosca iomaíoch báis bunaithe ar sprioc mheasta na straitéise cóireála. Níor cheart eatraimh mhuiníne a úsáid mar ionadach ar thástáil hipitéisí gan ilchoigeartuithe. Léiríonn BMI innéacs mais choirp, léiríonn CRP próitéin C-imoibríoch, agus léiríonn GDF-15 fachtóir difreála fáis 15.
Ag an mbunlíne, níor thuairiscigh cion níos airde d’othair sa ghrúpa ponsegromab 200 mg aon laghdú ar an goile; I gcomparáid le phlaicéabó, thuairiscigh othair sna grúpaí ponsegromab 100 mg agus 400 mg feabhas ar an goile ón mbunlíne ag 12 sheachtain, le méadú ar scóir FAACT-ACS de 4.12 agus 4.5077, faoi seach. Ní raibh aon difríocht shuntasach sna scóir FAACT-ACS idir an grúpa 200 mg agus an grúpa phlaicéabó.
Mar gheall ar riachtanais réamhshonraithe maidir le ham caitheamh agus saincheisteanna leis an bhfeiste, sholáthair 59 agus 68 othar, faoi seach, sonraí maidir le hathruithe ar ghníomhaíocht choirp agus ar chríochphointí gait i gcomparáid leis an mbunlíne. I measc na n-othar seo, i gcomparáid leis an ngrúpa phlaicéabó, bhí méadú ar ghníomhaíocht fhoriomlán ag othair sa ghrúpa 400 mg ag 12 sheachtain, le méadú 72 nóiméad de ghníomhaíocht choirp neamhshuíoch in aghaidh an lae. Ina theannta sin, bhí méadú ar innéacs matáin chnámharlaigh lumbar ag an ngrúpa 400 mg ag seachtain 12 freisin.
Bhí minicíocht na n-imeachtaí díobhálacha 70% sa ghrúpa ponsegromab, i gcomparáid le 80% sa ghrúpa phlaicéabó, agus tharla siad i 90% de na hothair a fuair teiripe chórasach frithailse ag an am céanna. Bhí minicíocht na masmas agus an urlacan níos ísle sa ghrúpa ponsegromab.